Politica 89.8
Ozempic: Γιατί δεν λειτουργεί το ίδιο σε όλους τους ασθενείς – Ποιο γονίδιο μειώνει την αποτελεσματικότητα
Η ευρεία εξάπλωση φαρμάκων όπως το Ozempic και το Wegovy έχει αλλάξει ριζικά τη θεραπευτική αντιμετώπιση του διαβήτη τύπου 2 και της παχυσαρκίας. Ωστόσο, μια νέα διεθνής επιστημονική έρευνα αποκαλύπτει ότι ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών ενδέχεται να μην ανταποκρίνεται αποτελεσματικά σε αυτές τις θεραπείες εξαιτίας γενετικών παραλλαγών που επηρεάζουν τον τρόπο με τον οποίο λειτουργεί η ορμόνη GLP-1 στον οργανισμό.
Οι αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 χρησιμοποιούνται πλέον από περισσότερο από το ένα τέταρτο των ατόμων με διαβήτη τύπου 2, ενώ η χρήση τους έχει εκτοξευθεί και στον τομέα της απώλειας βάρους. Παρ’ όλα αυτά, ερευνητές του Stanford Medicine διαπίστωσαν ότι περίπου το 10% του πληθυσμού φέρει γενετικές παραλλαγές που περιορίζουν σημαντικά την αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμάκων στη ρύθμιση του σακχάρου στο αίμα.
Η μελέτη περιγράφει ένα φαινόμενο που οι επιστήμονες αποκαλούν «αντίσταση στο GLP-1». Σε αυτές τις περιπτώσεις, ο οργανισμός παράγει αυξημένες ποσότητες της ορμόνης GLP-1, όμως δεν ανταποκρίνεται σωστά στη δράση της. Το εύρημα θεωρείται ιδιαίτερα απρόσμενο, καθώς υπό φυσιολογικές συνθήκες η GLP-1 συμβάλλει στη μείωση των επιπέδων σακχάρου, επιβραδύνει τη γαστρική κένωση και περιορίζει την όρεξη.
Η έρευνα, που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Genome Medicine, αποτελεί αποτέλεσμα δεκαετούς διεθνούς συνεργασίας και συνδυάζει πειράματα σε ανθρώπους, μελέτες σε ποντίκια και δεδομένα από κλινικές δοκιμές.
«Σε ορισμένες κλινικές δοκιμές διαπιστώσαμε ότι τα άτομα με αυτές τις γενετικές παραλλαγές δεν κατάφερναν να μειώσουν το σάκχαρό τους με την ίδια αποτελεσματικότητα ακόμη και μετά από έξι μήνες θεραπείας», δήλωσε η Anna Gloyn, καθηγήτρια παιδιατρικής και γενετικής και μία από τις επικεφαλής της μελέτης. Όπως υπογράμμισε, η έγκαιρη αναγνώριση των ασθενών που εμφανίζουν μειωμένη ανταπόκριση θα μπορούσε να ανοίξει τον δρόμο για πιο εξατομικευμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις.
Η μελέτη συντονίστηκε επίσης από τον Markus Stoffel του ETH Zurich, ενώ στους βασικούς συγγραφείς περιλαμβάνονται οι Mahesh Umapathysivam και Elisa Araldi, μαζί με ερευνητές από πανεπιστήμια της Αδελαΐδας και της Πάρμας.
Ο Umapathysivam σημείωσε ότι στην καθημερινή κλινική πρακτική παρατηρείται μεγάλη διαφοροποίηση στην ανταπόκριση των ασθενών στα φάρμακα GLP-1, χωρίς να είναι εύκολο να προβλεφθεί ποιοι θα ωφεληθούν περισσότερο. Όπως είπε, η έρευνα αυτή αποτελεί ένα πρώτο βήμα προς τη χρήση γενετικών δεδομένων για τη λήψη πιο στοχευμένων θεραπευτικών αποφάσεων.
Η μελέτη θεωρείται η πρώτη τόσο αναλυτική καταγραφή του φαινομένου της αντίστασης στο GLP-1, αν και οι ακριβείς μηχανισμοί που το προκαλούν εξακολουθούν να παραμένουν ασαφείς. Η Gloyn χαρακτήρισε το ζήτημα «το ερώτημα του ενός εκατομμυρίου», επισημαίνοντας ότι οι επιστήμονες δεν έχουν ακόμη εντοπίσει τη βιολογική αιτία που οδηγεί σε αυτή τη δυσλειτουργία.
Απροσδόκητη αντίσταση
Οι ερευνητές εστίασαν την προσοχή τους σε δύο γενετικές παραλλαγές που επηρεάζουν το ένζυμο PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase), το οποίο διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην ενεργοποίηση διαφόρων ορμονών, ανάμεσά τους και της GLP-1.
Σύμφωνα με την Gloyn, το PAM είναι μοναδικό επειδή συμμετέχει σε μια εξειδικευμένη χημική διεργασία, γνωστή ως αμιδίωση, η οποία ενισχύει τη διάρκεια ζωής και τη δραστικότητα σημαντικών βιολογικών πεπτιδίων. Αυτό σημαίνει ότι οποιαδήποτε δυσλειτουργία του ενζύμου μπορεί να επηρεάσει πολλαπλές λειτουργίες του οργανισμού.
Οι συγκεκριμένες γενετικές παραλλαγές έχουν ήδη συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη και με διαταραχές στην έκκριση ινσουλίνης. Για να κατανοήσουν καλύτερα τη σχέση τους με τη GLP-1, οι επιστήμονες εξέτασαν ενήλικες που έφεραν τη γενετική παραλλαγή p.S539W και τη συνέκριναν με άτομα χωρίς τη μετάλλαξη.
Στο πλαίσιο της δοκιμής, οι συμμετέχοντες κατανάλωσαν ένα ζαχαρούχο διάλυμα και στη συνέχεια οι ερευνητές παρακολουθούσαν το αίμα τους κάθε πέντε λεπτά για διάστημα τεσσάρων ωρών. Οι επιστήμονες περίμεναν αρχικά ότι τα άτομα με τη μετάλλαξη θα εμφάνιζαν χαμηλότερα επίπεδα GLP-1. Αντίθετα, διαπίστωσαν το ακριβώς αντίθετο.
«Αυτό που παρατηρήσαμε ήταν αυξημένα επίπεδα GLP-1. Ήταν εντελώς αντίθετο από αυτό που αναμέναμε», ανέφερε η Gloyn. Παρά την αυξημένη παρουσία της ορμόνης, οι ασθενείς δεν εμφάνιζαν καλύτερο έλεγχο του σακχάρου, γεγονός που ενίσχυσε την υπόθεση ύπαρξης αντίστασης στο GLP-1.
Επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων
Τα αναπάντεχα αποτελέσματα οδήγησαν τους ερευνητές σε πολυετή επανάληψη των πειραμάτων, προκειμένου να επιβεβαιώσουν τα ευρήματά τους. Παράλληλα συνεργάστηκαν με επιστήμονες στη Ζυρίχη που μελετούσαν ποντίκια τα οποία δεν διέθεταν το γονίδιο PAM.
Τα πειραματόζωα εμφάνιζαν επίσης αυξημένα επίπεδα GLP-1 αλλά ταυτόχρονα παρουσίαζαν μειωμένη ικανότητα ρύθμισης του σακχάρου, επιβεβαιώνοντας ότι το πρόβλημα δεν περιορίζεται μόνο στους ανθρώπους.
Επιπλέον, τα ποντίκια εμφάνιζαν ταχύτερη γαστρική κένωση και χαμηλότερη ανταπόκριση στους αγωνιστές του GLP-1, παρότι οι υποδοχείς της ορμόνης λειτουργούσαν φυσιολογικά. Αυτό οδήγησε τους ερευνητές στο συμπέρασμα ότι η δυσλειτουργία εντοπίζεται βαθύτερα στη βιολογική οδό και όχι στον ίδιο τον υποδοχέα.
Κλινικές επιπτώσεις
Η ανάλυση δεδομένων από κλινικές δοκιμές έδειξε ότι τα άτομα που φέρουν αυτές τις γενετικές παραλλαγές εμφανίζουν σαφώς χαμηλότερη ανταπόκριση στα φάρμακα GLP-1 και μειωμένες πιθανότητες να πετύχουν φυσιολογικά επίπεδα HbA1c.
Έπειτα από έξι μήνες θεραπείας, το 25% των ατόμων χωρίς τις γενετικές παραλλαγές πέτυχε τον θεραπευτικό στόχο για την HbA1c. Το αντίστοιχο ποσοστό μειωνόταν στο 11,5% για όσους έφεραν την παραλλαγή p.S539W και στο 18,5% για όσους είχαν την παραλλαγή p.D563G.
Οι επιστήμονες διαπίστωσαν επίσης ότι οι ίδιες γενετικές παραλλαγές δεν φαίνεται να επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα άλλων αντιδιαβητικών θεραπειών, όπως η μετφορμίνη ή οι σουλφονυλουρίες. Αυτό υποδηλώνει ότι το φαινόμενο σχετίζεται ειδικά με τα φάρμακα που βασίζονται στη δράση της GLP-1.
Συμπέρασμα
Παρά τη σημαντική πρόοδο της έρευνας, η βιολογική βάση της αντίστασης στο GLP-1 εξακολουθεί να παραμένει αδιευκρίνιστη και πιθανόν να εμπλέκει πολύπλοκους μηχανισμούς, αντίστοιχους με εκείνους της αντίστασης στην ινσουλίνη.
Οι ερευνητές εκτιμούν ότι στο μέλλον θα μπορούσαν να αναπτυχθούν νέες θεραπείες που θα αυξάνουν την ευαισθησία του οργανισμού στο GLP-1 ή φάρμακα μεγαλύτερης διάρκειας δράσης που θα παρακάμπτουν αυτή τη βιολογική αντίσταση, ενισχύοντας έτσι την αποτελεσματικότητα των σημερινών αγωγών.
